Năm 1964, Mahathir bin Mohamad là ứng cử viên hạ viện của Đảng Kota Setar Selatan thắng cử với đa số phiếu 60,2%.

Năm 1970, ông đã viết tác phẩm "Thế khó của Malaysia", trong đó, ông tìm cách lý giải nguyên nhân của cuộc xung đột đẫm máu ngày 13 tháng 5 ở Kuala Lumpur và lý do trì trệ kinh tế của Malaysia. Mahathir cũng đề xuất một giải pháp kinh tế - chính trị dưới hình thức "bảo vệ kiến thiết", vạch ra tỉ mỉ sau khi cân nhắc kỹ lưỡng các yếu tố di truyền và ảnh hưởng của môi trường đến chủng tộc Mã Lai. Ngay khi xuất bản, lập tức sách bị chính quyền Tunku Abdul Rahman cấm lưu hành. Thế nhưng, Thủ tướng kế nhiệm Tun Abdul Razak đã đưa một số đề xuất của sách vào "Chính sách kinh tế mới" (NEP). Đến năm 1981, khi ông trở thành Thủ tướng, lệnh cấm đối với quyển sách này mới được bãi bỏ.

Ngày 7 tháng 3 năm 1972, ông tái gia nhập Đảng UMNO và được chỉ định vào Thượng nghị viện năm 1973. Một năm sau, ông rời thượng viện, tham gia cuộc tổng tuyển cử và tái đắc cử không đối thủ trong khu vực bầu cử bang Kubang Pasu, được bổ nhiệm làm Bộ trưởng Bộ Giáo dục.

Năm 1975, ông là một trong ba Phó Chủ tịch của Đảng UMNO, sau khi thắng cử với 47 phiếu.

Ngày 15 tháng 9 năm 1978, Tun Hussein Onn bổ nhiệm Mahathir bin Mohamad làm Phó Thủ tướng kiêm Bộ trưởng Bộ Công thương.